/Fuente: Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires – FABA Informa/

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Se trata de una proteína transmembrana que indicaría el riesgo de que esta enfermedad del hígado pueda avanzar hacia otros órganos. Este hallazgo facilitaría el tratamiento, al estratificar a los pacientes con MASLD en subclases con riesgo de manifestaciones extrahepáticas.

Por Ana M. Pertierra

Un estudio de un equipo de científicos del Conicet liderado por el Dr. Carlos J Pirola, Director del Centro de Investigación Traslacional en Salud (CENITRES) de la Universidad Maimónides, y la Dra. Silvia Sookoian, Decana de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Maimónides y Jefe del Departamento de Hepatología Clínica y Molecular (CENITRES), ha revelado que determinadas proteínas, incluyendo ADGRG1 (GPR56), presentan desregulación en pacientes con riesgo de enfermedad progresiva y fibrosis significativa. Para llegar a esas conclusiones realizaron un estudio proteómico sobre muestras de sangre de pacientes y controles.

El estudio incluyó, en diferentes etapas de la investigación, datos proteómicos de 60.042 individuos. Mientras en una primera etapa se analizaron muestras de pacientes de Argentina, en una segunda fase los análisis se hicieron extensivos hacia muestras de pacientes de otros países, a través del acceso a bases de datos de miles de sujetos. La esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD por sus siglas en inglés), anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso, es la causa más común de patología hepática crónica a nivel global y se estima que afecta a cerca del 30 por ciento de la población mundial adulta. Aunque durante sus etapas iniciales puede progresar de manera asintomática, si no se la descubre a tiempo y se la trata adecuadamente, puede provocar complicaciones graves como cirrosis, cáncer de hígado e insuficiencia hepática. Actualmente, la prevalencia de MASLD está aumentando a nivel mundial debido a factores como el incremento de las tasas de obesidad, la mala alimentación, la inactividad física y la diabetes.

Aunque la afección de MASLD comienza en el hígado, puede desembocar en complicaciones extra- hepáticas y avanzar sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Así, las personas con MASLD tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades oncológicas, cardiovasculares, renales y metabólicas, incluida la diabetes tipo 2. Se ha observado, además, que los pacientes que padecen esta enfermedad tienen también mayor riesgo de desarrollar apnea del sueño y otras enfermedades respiratorias, debido a su relación con la obesidad y la inflamación crónica.

Para los especialistas, estas complicaciones extra-hepáticas resaltan la importancia y necesidad de un diagnóstico temprano y un manejo integral de MASLD, que no solo se enfoque en el hígado, sino que también aborde los problemas metabólicos y cardiovasculares asociados. Sin embargo, aún no se conocen bien las causas de la afectación de múltiples órganos en los pacientes con MASLD, lo que hace muy difícil su identificación precoz y su prevención. Así mismo, tampoco se ha podido establecer si todos los pacientes con esta enfermedad van a evolucionar con manifestaciones en otros órganos o si existe un subgrupo con mayor susceptibilidad al daño de múltiples órganos.

Dres. Silvia Sookoian y Carlos Pirola en el laboratorio.

FABAinforma se comunicó con la Dra. Silvia Sookoian, especialista en Hepatología y autora de este trabajo que se publica en la revista Hepatology (Hepatology. May 1, 2025. Doi: doi: 10.1097/ HEP.0000000000001346) quien explicó algunos detalles metodológicos y las conclusiones de esta investigación, en la que trabajaron equipos multidisciplinarios de médicos, bioquímicos, y científicos de organismos efectores de salud, como también del Centro Regional de Estudios Genómicos (CREG, UNLP).

Qué significa realizar análisis proteómicos en pacientes con MASLD? ¿Sobre qué muestras trabajaron?

Utilizamos tecnología de proteómica de última generación, conocida como Ensayo de Extensión de Proximidad (PEA), la cual brinda la escalabilidad para permitir un análisis de múltiples biomarcadores proteicos con tecnología de alto rendimiento usando pequeños volúmenes de muestra. En nuestro caso usamos muestras de sangre periférica de pacientes con MASLD en diferentes estadios de evolución de la enfermedad y controles. Todos los casos y controles tenían una exhaustiva caracterización clínica, bioquímica e histológica.

¿Utilizaron herramientas de la inteligencia artificial para procesar datos y determinar el perfil de los biomarcadores implicados?

No se utilizaron esas herramientas. La plataforma utilizada se basó en un panel validado de proteínas involucras en daño multisistémico en humanos.

¿Por qué un hígado dañado con sus funciones alteradas sobreexpresa la proteína ADGRG1?

En nuestro estudio, comprobamos que el hígado dañado en el caso de los pacientes con enfermedad mas severa presentó una sobreexpresión tanto del gen como de la proteína en cuestión en el tejido hepático, con el mismo patrón que el observado en la circulación. Existen varias explicaciones para esto, entre ellas, la transformación metabólica que sufre el hígado enfermo y la transición hacia un fenotipo de hígado con fibrosis. En este sentido, usando técnicas de análisis de lo que se conoce como “single cell transcriptomics” o transcriptómica de células individuales, observamos que las células involucradas en dicha transformación fibrosa, así como las células involucradas en los fenómenos inflamatorios que acompañan a la enfermedad en sus estadios mas avanzados, expresan ADGRG1.

¿Qué tipo de proteína es ADGRG1?

ADGR1 (Adhesion G Protein-Coupled Receptor G1) es una proteína transmembrana que forma parte del secretoma celular. El gen que la codifica es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G. Esta proteína también conocida como GPR56 desempeña un papel clave en la adhesión celular y las interacciones intercelulares, la transducción de señales, la progresión del cáncer y la identidad celular multipotente. Una vez liberada en la circulación, ADGRG1 puede actuar como mediador de la comunicación intertisular.

¿Cómo estos nuevos hallazgos podrían mejorar el tratamiento y seguimiento de los pacientes con MASLD?

Nuestro estudio proporciona un marco no solo para entender los mecanismos que explican por qué la MASLD se asocia con enfermedades sistémicas, sino que facilita el tratamiento holístico al estratificar a los pacientes con MASLD en subclases con riesgo de manifestaciones extrahepáticas.

¿Cuáles son los biomarcadores más usados actualmente para diagnosticar MASLD?

Actualmente existen biomarcadores no invasivos basados en imágenes como la elastografía hepática, la resonancia magnética nuclear, entre otros, y en marcadores basados en proteínas circulantes o en scores subrogantes de fibrosis hepática, basados en la combinación de datos antropométricos y bioquímicos. Durante mucho tiempo ha sido la biopsia hepática el estándar de oro para poder caracterizar a los pacientes en cuanto a la severidad de las lesiones hepáticas. Actualmente la búsqueda de biomarcadores no invasivos está siendo prioritaria en este sentido, tanto con fines diagnósticos como pronósticos, así como para entender los mecanismos asociados a la enfermedad como en el caso de nuestro estudio.

Luis Diambra, investigador del CONICET en el Centro Regional de Estudios Genómicos – UNLP.

¿Por qué razón un paciente con esta afección hepática puede evolucionar a formas más graves de complicaciones extrahepáticas y avanzar sobre otros órganos?

Aunque la afección comienza en el hígado, MASLD puede tener complicaciones extrahepáticas que afectan otros órganos y sistemas del cuerpo. Algunas de estas complicaciones incluyen enfermedades cardiovasculares. Las personas con MASLD tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades del corazón, como insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y enfermedad arterial coronaria, debido a la relación con factores como la resistencia a la insulina, la inflamación crónica y el síndrome metabólico. Diabetes tipo 2. Enfermedades renales. Enfermedades metabólicas: MASLD se asocia con trastornos como la dislipidemia (niveles anormales de lípidos en la sangre) y el síndrome metabólico, lo que aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades como la hipertensión y la aterosclerosis. Cáncer: Las personas con MASLD tienen un riesgo elevado de desarrollar ciertos tipos de cáncer, particularmente el cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular), pero también cánceres extrahepáticos como los de páncreas, esófago y colon. Trastornos respiratorios: Se ha observado que las personas con MASLD tienen mayor riesgo de desarrollar apnea del sueño y otras enfermedades respiratorias, debido a la relación con la obesidad y la inflamación crónica. Estas complicaciones extrahepáticas resaltan la importancia y necesidad de un diagnóstico temprano y un manejo integral de MASLD, que no solo se enfoque en el hígado, sino que también aborde los problemas metabólicos y cardiovasculares asociados.

Sin embargo, no se conocen bien cuáles son las causas de la afectación de múltiples órganos en los pacientes con MASLD, lo que hace muy difícil su identificación temprana y su prevención. Tampoco se sabe si todos los pacientes con esta enfermedad van a evolucionar con manifestaciones en otros órganos, o si existe un subgrupo de pacientes con mayor susceptibilidad al daño de múltiples órganos.