/Fuente: FABA Informa/

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Este hallazgo de un equipo de investigación de la UBA confirma que la metformina –un medicamento de uso habitual para tratar la diabetes– revierte procesos neurodegenerativos similares a los que conducen a la enfermedad de Alzheimer.

Por Ana M. Pertierra

Dr. Carlos Pomilio, líder del equipo de investigación

Un equipo de investigación del Laboratorio de Neurobiología del Envejecimiento (LNE) de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA lleva años estudiando el proceso de envejecimiento del cerebro. Buscan comprender de qué manera se ven afectados los distintos tipos de células cerebrales con el paso de los años, tanto en condiciones fisiológicas como en las patologías asociadas a la edad. Una de las varias líneas de investigación que vienen desarrollando apunta a tratar de prevenir o, incluso, revertir los procesos neurodegenerativos que conducen a la enfermedad de Alzheimer.

Este equipo, liderado por el Dr. Carlos Pomilio, acaba de publicar en la revista científica Life Sciences (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320525004382?via%-3Dihub) un trabajo en el que comprobaron que la metformina, un medicamento de primera elección para tratar la diabetes tipo 2, podría ser útil en ese objetivo.

FABAinforma se comunicó con el Dr. Carlos Pomilio, investigador del Conicet en Laboratorio de Neurobiología del Envejecimiento Instituto de Biología y Medicina Experimental (CONICET) de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA y líder del equipo, quien explicó el diseño experimental de este estudio y sus prometedores resultados.

Dr. Carlos Pomilio (en el centro) rodeado por su equipo de trabajo

¿De qué manera demostraron que la metformina –un medicamento de uso habitual para tratar la diabetes tipo 2– tiene otros efectos terapéuticos tales como el de atenuar la neuroinflamación y modular la autofagia microglial protegiendo contra el riesgo de demencia relacionada con la resistencia a la insulina? ¿Cuáles fueron sus diseños experimentales?

El trabajo publicado tiene tres diseños de estudio diferentes, orientados a evaluar el potencial terapéutico de metformina en el contexto de la diabetes tipo 2. Uno de ellos emplea información disponible en la base de datos de la Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer (NACC, por sus siglas en ingles) de Estados Unidos. Este se trata de un estudio observacional donde seleccionamos pacientes diabéticos sin Alzheimer, y comparamos el estado cognitivo y metabólico de aquellos que estaban medicados con metformina en comparación a aquellos medicados con otras drogas antidiabéticas. Luego, decidimos trasladar esto a un estudio experimental empleando modelos que recapitulen algunos aspectos de la diabetes tipo 2, como la resistencia a insulina. Empleamos un modelo murino que consta de ratones alimentados con una dieta moderadamente alta en grasa desde el destete y hasta los 5 meses de edad. Sabíamos por trabajos previos que este modelo no solo reproduce algunas alteraciones de la diabetes tipo 2 (como resistencia a insulina, inflamación, dislipidemia), sino que también se observa déficit cognitivo (evaluado con pruebas específicas de comportamiento) y alteraciones neuronales y neuroinflamatorias. Decidimos entonces evaluar el efecto de la administración de metformina cuando esta condición ya estaba instalada. Luego, nos pasamos a un modelo experimental in vitro, de manera tal que el uso de cultivos celulares nos permitiera dilucidar con mayor profundidad los mecanismos celulares involucrados en estos efectos. En esta parte del trabajo nos enfocamos aún más en células de la microglía, actores centrales de la respuesta neuroinflamatoria, que en los últimos años vienen siendo el foco de atención por su rol patológico en enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer. Además, se conocía mucho menos acerca del efecto de metformina sobre estas células. En este caso, pudimos confirmar que metformina permite restaurar el flujo autofágico y disminuir la respuesta proinflamatoria, dos aspectos patológicos que adquieren estas células en el contexto de la diabetes tipo 2, pero que también ocurre en la enfermedad de Alzheimer.

¿Es inédito este nuevo conocimiento o ya había ciertas evidencias de estos efectos?

Como ocurre siempre en la construcción del conocimiento básico, este trabajo se monta sobre conocimiento previo, y aporta varios aspectos novedosos. Por ejemplo, existen ya en la bibliografía análisis de estudios observacionales que muestran que el tratamiento con metformina está asociado a una mejora cognitiva o a un menor riesgo de demencia. De hecho, nosotros hemos empezado esta línea de investigación a través de un estudio empleando la base global ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimmaging Innitiave), que incluye pacientes de Argentina, donde estudiamos en detalle el perfil de pacientes medicados con metformina que son diabéticos y presentan Alzheimer prodrómico. En este nuevo estudio, nos enfocamos en el deterioro cognitivo asociado a la diabetes tipo 2 exclusivamente, por eso no incluimos pacientes con biomarcadores positivos para Alzheimer. Pero uno de los aspectos más novedosos de este trabajo es el enfoque sobre las células de la microglía como mediadoras de este efecto. La mayoría de los estudios que existen sobre el efecto de metformina en células del sistema nervioso central están enfocados en neuronas, y el efecto directo de metformina en neuronas ha arrojado resultados contradictorios, en algunos casos indeseables como la potenciación de mecanismos patológicos.

Sin embargo, en modelos animales en general ha demostrado tener efectos positivos, por lo que sugiere que estos efectos positivos podrían estar mediado por su acción sobre otras células que no son neuronas. Nuestro interés en la microglía busca proponer una alternativa para comprender los efectos de metformina, y a la vez enfocarnos en un tipo celular que juega un rol clave en otras patologías, lo cual abre la puerta al estudio del potencial terapéutico de metformina en otras enfermedades diferentes a la diabetes tipo 2.

¿Qué repercusión avizora que puede tener este estudio teniendo en cuenta que esta droga tiene muchos años en el mercado y ha sido tan usada que tiene garantizada no solo su eficacia sino su seguridad?

Ese es sin dudas uno de los puntos más interesantes de la propuesta, y se enmarca en la estrategia del reposicionamiento de drogas. Hoy en día metformina es un medicamento muy seguro y de fácil acceso. Desde el punto de vista molecular, tiene el potencial de actuar sobre diversas vías celulares, muchas de las cuales son comunes a diferentes procesos patológicos, más allá de la resistencia a insulina y la diabetes tipo 2. Esto hace que tenga un potencial enorme. Nosotros estamos explorando su uso en diferentes formas de demencia, pero también hay otros investigadores que la evalúan en el contexto del cáncer. Ya sea como tratamiento terapéutico o como una forma de complementar otros tratamientos más específicos, es posible que pronto que pronto surjan estas opciones como alternativas reales. Sin dudas la seguridad probada de esta droga hará que, en una siguiente instancia de estudios clínicos, los tiempos se aceleren.

¿En qué casos podría ser un agente terapéutico prometedor para el deterioro cognitivo como Alzheimer u otro tipo de demencias?

La evidencia que existe hasta ahora sobre este punto surge de estudios observacionales o ensayos preclínicos. Si bien en este artículo no trabajamos específicamente con pacientes ni modelos experimentales de Alzheimer, los mecanismos celulares que evaluamos son comunes a los que ocurren en esta enfermedad neurodegenerativa. Actualmente nos encontramos estudiando esto con modelos específicos de Alzheimer, aunque esos resultados aún no están publicados. De acuerdo con la información disponible y nuestra propia experiencia, en general se está apuntando a un uso terapéutico, en etapas tempranas de la patología. En el trabajo previo que publicamos utilizando datos del estudio ADNI, seleccionamos específicamente pacientes en un estadio prodrómico de la enfermedad. Esto nos parece especialmente interesante, ya que es una etapa que es identificable clínicamente, y por lo tanto es posible hacer un diagnóstico a tiempo. Además, en este momento todavía se estaría a punto de detener el progreso de la enfermedad, considerando que una vez que la neurodegeneración se instala y avanza hacia la demencia, en general, el deterioro en la calidad de vida del paciente ya es muy difícil de revertir.

Según este estudio, ¿Los pacientes diabéticos tratados con metformina están más protegidos neurológicamente que sus pares tratados con otros fármacos hipoglucemiantes o con insulina?

En este trabajo aportamos evidencia que va en ese sentido. Los pacientes tratados con metformina presentan un mejor desempeño en pruebas cognitivas que los que están medicados con otras drogas antidiabéticas. Si bien partimos de este resultado, el trabajo busca luego explicar cuáles son los mecanismos que podrían mediar este efecto, focalizando en el rol de la microglía. Otros estudios previos han estudiado el efecto protector a nivel neurológico específicamente, mediante estudios longitudinales, llegando a conclusiones similares a las nuestras.