/Fuente: Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires – FABA Informa/

---

El rol de medicamentos no antibióticos en el desarrollo de la RAM.

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) ha sido reconocida por la OMS como un problema de alcance global para la salud pública (1). Se calcula que aproximadamente 5 millones de muertes se asociaron con la RAM en 2021 y se pronostica que esta cifra podría ser diez veces mayor en 2050 (2). El uso excesivo y/o indebido de antibióticos (ATB) es el factor principal para la generación y diseminación de esta resistencia.

Está bien establecido que los antibióticos administrados en concentraciones subinhibitorias pueden promover el desarrollo y la propagación de su propia resistencia. De igual manera los medicamentos no antibióticos (NAM) pueden tener un efecto tanto directo como indirecto en el desarrollo de la RAM.

Algunos NAM muestran actividad antibacteriana directa, como las estatinas. Otros, como ciertos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), pueden promover el desarrollo de resistencia cruzada. Esto implica la selección de mecanismos que confieren simultáneamente resistencia a estas drogas y a los antibióticos.

Se ha demostrado que otros medicamentos como el paracetamol y el ibuprofeno, inducen resistencia a los antibióticos en altas concentraciones (5-10 mM) al aumentar la expresión de la bomba de eflujo AcrAB-TolC21. La exposición frecuente a antidepresivos como la fluoxetina, la sertralina y la duloxetina podría inducir RAM mediante la adquisición de mutaciones. Algunos trabajos mostraron que otros NAM también pueden contribuir al aumento de esos porcentajes y niveles de resistencia. Medicamentos como diuréticos, estatinas e inhibidores de la bomba de protones, entre otros, pueden incidir en el aumento de la RAM.

Efectos sobre bacterias intestinales

Estas drogas y muchas otras pueden tener efectos similares a los ATB sobre las bacterias intestinales. Esto se da principalmente en centros de atención de adultos mayores, donde el uso de NAM y de ATB es frecuente.

El diclofenac es un ejemplo de un mecanismo de resistencia no antimicrobiana que podría aumentar la eficiencia de la transformación (intercambio genético por incorporación de ADN exógeno), con el consiguiente aumento de la resistencia adquirida.

A todo esto se suma el hecho de que algunos antibióticos como la ciprofloxacina y otros NAM como el tramadol (un opioide débil) no se degradan completamente en el organismo y terminan en las aguas residuales a través de la excreción urinaria o fecal. Una vez allí, éstos, y los metabolitos tanto de los antibióticos como de los NAM, ejercen su efecto combinado y crean un entorno apropiado para el desarrollo y la diseminación de bacterias resistentes.

Mutagénesis inducida por ciprofloxacina

Un estudio reciente demostró que el ibuprofeno, y el acetaminofeno (paracetamol) en altas concentraciones potencian la mutagénesis inducida por ciprofloxacina en Escherichia coli y, de esta manera, contribuyen a generar una elevada resistencia a dicho ATB (3). Otros NAM, como el diclofenac y la furosemida, también aumentaron la frecuencia de mutaciones en comparación con el control sin NAM. Se utilizó la ciprofloxacina porque es un inductor de mutaciones por pasos y es de uso frecuente, por ejemplo en infecciones urinarias.

La secuenciación del genoma completo identificó mutaciones en GyrA, MarR y AcrR, genes implicados en la codificación de la ADN girasa y en la sobreexpresión de la bomba de eflujo AcrAB-TolC. La coexposición a dos NAM aumentó aún más las tasas de mutación y 4 veces o más los niveles de resistencia a varios antibióticos, en particular una mayor resistencia a la ciprofloxacina.

Entre otros antibióticos, los β-lactámicos (amoxicilina, ceftazidima, meropenem), así como la levofloxacina y la minociclina, al igual que la ciprofloxacina, son sustratos de la bomba de eflujo AcrAB-TolC, que puede expulsar múltiples clases de antibióticos y NAM desde el interior de las bacterias (3).

Generalmente, el consumo prolongado de medicamentos que habitualmente se da en personas mayores conlleva una exposición combinada a los antibióticos como la ciprofloxacina y a los NAM en la microbiota intestinal. Esto representa un problema adicional a considerar en los programas destinados a disminuir la generación y la diseminación de la RAM.

Referencias bibliográficas

• World Health Organization. Global action plan on antimicrobial resistance. Microbe Mag 2015; 10: 354–5.
• Naghavi N, Vollset SE, Ikuta KS, Swetschinski LR, Gray AP, Wool EE, et al. (GBD 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators). Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990-2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. Lancet 2024 Sep 28; 404 (10459): 1199-226. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01867-1.
• Chen H, Sapula SA, Turnidge J, Venter H. The effect of commonly used non-antibiotic medications on antimicrobial resistance development in Escherichia coli. NPJ Antimicrob Resist 2025 Aug 25; 3 (1): 73. doi: 10.1038/s44259-025-00144-w.