/Fuente: Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires FABAInforma/

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Investigadores del Conicet identificaron la falla generada por una mutación en la proteína APOA1 del colesterol HDL. Se trata de un estudio, llevado a cabo en colaboración con instituciones de los EE.UU, que explica a nivel molecular por qué en esta variante genética las partículas de HDL pierden su capacidad de proteger las arterias y se desarrollan patologías cardiovasculares a edades tempranas.

Por Ana M. Pertierra

La ateroesclerosis es la acumulación de grasas, colesterol y otras sustancias dentro de las arterias y en sus paredes, depósito que se denomina placa ateromatosa. Con el tiempo la placa puede estrechar u obstruir completamente las arterias bloqueando el flujo sanguíneo. También se pueden desprender pedazos de placa y desplazarse hasta vasos sanguíneos más pequeños y bloquearlos. Estos bloqueos privan a los tejidos de sangre y oxígeno, lo que puede llevar a daño o muerte tisular, causa de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular.

Los principales factores de riesgo de esta afección son la hipertensión arterial, niveles elevados de triglicéridos y colesterol, tabaquismo, y obesidad, entre otros, pero también existen los factores congénitos.

Ahora un estudio realizado por un equipo científico del CONICET junto a investigadores de Estados Unidos, publicado recientemente en la revista Journal of Lipid Research (https://doi. org/10.1016/j.jlr.2025.100929, echa luz sobre los aspectos moleculares, hasta ahora desconocidos, de una mutación genética que promueve la aterosclerosis.

Cuando el colesterol HDL deja de proteger al corazón

Durante años, el colesterol HDL fue sinónimo de protección cardiovascular. Sin embargo, esta reciente investigación realizada por científicos de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de La Plata (UNLP) y el CONICET (INIBIOLP), reveló que su proteína clave, la apolipoproteína A-I (APOA1), puede convertirse en un factor de riesgo cuando su estructura se ve alterada. Una mutación genética mínima —la pérdida de un solo aminoácido— es suficiente para cambiar su comportamiento y comprometer su función protectora en las arterias.

Los estudios, que tuvieron participación de organismos internacionales, demostraron que esta variante de la APOA1 no falla en unirse a los lípidos, sino en algo más sutil y decisivo: su capacidad de “trabajar en equipo” con otras moléculas iguales. Al no formar estructuras complejas, la proteína pierde eficacia en el transporte del colesterol y se asocia a aterosclerosis temprana y otras enfermedades cardiovasculares severas.

La proteína APOA1 es fundamental para mantener las arterias sanas, su rol principal es participar en el transporte inverso de colesterol que quita el exceso de colesterol de las paredes de las arterias para llevarlo al hígado y que sea eliminado. Este proceso protege contra la aterosclerosis.

La falta de un solo aminoácido

El equipo de investigación del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP) puso el foco en una variante genética de APOA1 a la que le falta un solo aminoácido, la lisina 107. Este faltante ha sido identificado como una de las mutaciones más documentadas de la APOA1, y está asociada a patologías cardiovasculares severas, bajos niveles de colesterol HDL y una enfermedad grave conocida como amiloidosis aórtica.

El Dr. en Ciencias Médicas Ivo Díaz Ludovico investigador de la UNLP participó en la caracterización de esta proteína como parte de su tesis doctoral, quien afirma: “Confirmamos que esta mutación tenía una menor capacidad de oligomerizar, o sea, de interaccionar consigo misma y como resultado de estos análisis descubrimos que tenía una estructura tridimensional aberrante, es decir, distinta a la que tenemos todos”.

Dr. Ivo Díaz Ludovico en el laboratorio del INIBIOLP, donde se gestó la idea de buscar la falla a nivel de la estructura de la proteína. FOTO: CONICET/Rayelen Baridon.

El estudio confirmó primero que la proteína mutada no tiene un defecto notable en su capacidad para unirse a los lípidos; sino que la ausencia de la lisina 107 interfiere en la capacidad de la proteína para formar estructuras complejas tales como dímeros, trímeros y tetrámeros con otras moléculas de APOA1. De ese modo, la proteína tiende a permanecer como un monómero.

“Las personas que tienen esta mutación desarrollan problemas vinculados con enfermedades cardiovasculares, como aterosclerosis, pero en etapas tempranas de la vida”, sostuvo Díaz Ludovico. La mayor parte de los reportes de esta variante de APOA1 corresponden a personas que presentan aterosclerosis avanzada en edades jóvenes y sin tener factores de riesgo como obesidad o hipertensión.

Interacción científica

Este desarrollo fue posible gracias a la interacción entre Argentina, representada por investigadores de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNLP y el CONICET en La Plata, y diversas instituciones en Estados Unidos, incluyendo la Universidad de Cincinnati, entre otras.

En este marco de articulación, el Dr. Ivo Díaz Ludovico viajó a laboratorios internacionales y realizó experimentos de entrecruzamiento químico seguido por espectrometría de masas que permitieron capturar la estructura de la proteína, una técnica que requiere de equipamiento de última generación.

Un descubrimiento fundamentalDra. Gabriela Berg, directora del PROCORDIS de FBAFABAinforma consultó a la Dra. Gabriela Berg, Profesora Titular de la cátedra de Bioquímica Clínica I, Investigadora Principal del CONICET en el Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis de la FFyB- UBA y Directora de PROCORDIS de la Fundación Bioquímica Argentina, quien se refirió a la relevancia de este estudio que aporta nuevo conocimiento para la comprensión de las enfermedades cardiovasculares a nivel molecular.¿Cómo evalúa la relevancia de este hallazgo de los investigadores del Conicet- UNLP?La relevancia del hallazgo realizado por los investigadores del CONICET (INIBIOLP) y la Universidad Nacional de La Plata (UNLP) radica en que han logrado descifrar, a nivel molecular, por qué una pequeña alteración genética en la apolipoproteína A-I (APOA1), apoproteína característica de las HDL, desencadena fallas graves en el metabolismo lipídico y enfermedades cardiovasculares.Los investigadores demostraron que la pérdida de un solo aminoácido (la lisina 107) impide que la proteína realice correctamente un proceso llamado “intercambio de dominios” (domain swap). Este mecanismo es esencial para que las moléculas de APOA1 se unan entre sí (oligomerización) y formen el andamio sobre el cual se construye la partícula de HDL. Aunque la variante mutante aún puede unirse a lípidos, los investigadores confirmaron que la disrupción estructural impide la formación de partículas de HDL de gran tamaño, lo que explicaría por qué los portadores de esta mutación tienen niveles tan bajos de HDL y sufren de cardiopatía isquémica. El hallazgo es fundamental para la medicina clínica porque explica el origen de las “semillas patológicas”. Al no poder plegarse correctamente, la proteína mutante genera interacciones no específicas entre sus extremos (N-terminal y C-terminal), lo que favorece la formación de fibras amiloides que se depositan en la aorta y promueven una aterosclerosis severa. En resumen, la investigación de la UNLP y el CONICET aporta una base mecánica sólida que conecta una mutación genética específica con la disfunción metabólica, proporcionando un modelo para entender cómo otras mutaciones de la APOA1 afectan la salud cardiovascular y la formación de depósitos de proteínas en el cuerpo.¿Se conoce cuál es la frecuencia y prevalencia que tiene esta mutación en APOA1 en la población de nuestro país?Esta variante es una de las más frecuentes a nivel global. Sin embargo, no existen datos de la prevalencia local, se sabe que en otras regiones esta variante es la más comúnmente documentada, como por ejemplo en Alemania.En nuestro país contamos con muy poca información estadística sobre las características del perfil lipídico de la población. Desde PROCORDIS estamos iniciando un trabajo sistemático para recolectar datos a nivel nacional, con el objetivo de construir la primera base de datos nacional que nos permita conocer mejor esta realidad y pensar estrategias de prevención.¿Cuál es la gravedad clínica de esta mutación?Esta mutación se asocia con bajos niveles de colesterol HDL y los trastornos metabólicos que esto genera, como hipertrigliceridemia, con un riesgo aumentado de sufrir cardiopatía isquémica y aterosclerosis. La presencia de la variante estudiada determina una falla en la formación de partículas maduras de HDL, estas pierden la capacidad para activar enzimas protectoras como la enzima LCAT, la cual es crítica para la maduración de la partícula y está directamente vinculada con la prevención de enfermedades cardíacas. A su vez, dado que la mutación provoca que la proteína APOA1 no se pliegue correctamente, se generan “semillas patológicas” que pueden derivar en la formación de depósitos de amiloide en la aorta agravando el desarrollo de aterosclerosis severa.¿Qué repercusión puede tener este nuevo conocimiento generado en colaboración con la Universidad de Cincinnati entre otras instituciones estadounidenses?En primer lugar, me gustaría decir que la ciencia hoy se construye en red, y esas redes son clave para crecer, aprender y producir conocimiento con mayor impacto. Los grupos de investigación argentinos están altamente capacitados y tienen una formación científica muy sólida. En ese contexto, para nosotros es clave poder establecer redes de colaboración con investigadores de otros países, más aún en el contexto actual.Esta colaboración en particular ha permitido generar conocimiento con repercusiones en la comprensión de las enfermedades cardiovasculares a nivel molecular. Este estudio permite entender que la salud cardiovascular no solo depende de la cantidad de APOA1, sino de su capacidad estructural para autoasociarse, y abre la puerta a pensar en estrategias que puedan estabilizar estas regiones o prevenir la agregación no específica que conduce a la enfermedad.