/Fuente: Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires/

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Utilidad diagnóstica y acción patogénica de los diferentes autoanticuerpos asociados al lupus eritematoso sistémico (LES).

Esta enfermedad autoinmune crónica afecta a múltiples órganos y sistemas, como la piel, las articulaciones, los riñones, el sistema nervioso, las células sanguíneas y las membranas serosas, entre otros. Se caracteriza por una desregulación inmunitaria generalizada y la producción de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares, citoplasmáticos y de superficie celular. Estos autoanticuerpos contribuyen a la formación de inmunocomplejos y al daño orgánico. En el laboratorio se los utiliza como marcadores esenciales de diagnóstico y pronóstico. Su detección facilita la clasificación, orienta la toma de decisiones clínicas y ofrece información sobre la actividad de la enfermedad y la respuesta terapéutica. Marcadores tradicionales como los anticuerpos antinucleares (ANA), los anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-ADNdc) y los anticuerpos anti-Smith (anti-Sm) siguen siendo fundamentales en el diagnóstico. Sin embargo, se presta cada vez más atención a los anticuerpos anticomplemento C1q (anti-C1q), antinucleosoma (ANuA), antiproteína P ribosomal (anti-ribosoma P), antifosfolípidos y anti-citoquinas, debido a su asociación con fenotipos y actividades específicos de la enfermedad. Estos marcadores pueden reflejar la actividad, la afectación de órganos específicos o predecir brotes. Los mecanismos que subyacen a su persistencia incluyen la falta de tolerancia de las células B y la actividad prolongada de las células plasmáticas.

Autoanticuerpos presentes en el LES

Los principales anticuerpos presentes en el LES se presentan en la Tabla I. Los ANA son los más sensibles, pero son los menos específicos. Suelen preceder al inicio de la enfermedad y se detectan mediante inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2. Si bien la positividad de los ANA es el criterio de entrada en el sistema de clasificación de la Liga Europea contra el Reumatismo y el Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR) de 2019, con títulos mayores o iguales a 1:80, su utilidad diagnóstica está limitada por su presencia en otras enfermedades del tejido conectivo o en algunos individuos sanos, especialmente en concentraciones bajas.

Anticuerpos altamente específicos

Los anticuerpos anti-ADN bicatenario (anti-ADNdc) son altamente específicos para el LES y están presentes en el 50-70% de los pacientes. Su presencia se asocia frecuentemente con la nefritis lúpica (NL) activa, y sus niveles también se correlacionan fuertemente con los brotes renales y el consumo de complemento.

Los autoanticuerpos anti-proteína de unión a ARN (anti-RBP), presentes en el 50% de los pacientes con LES, comprenden subtipos distintos como anti- Smith (anti-Sm), anti-ribonucleoproteína (anti-RNP), anti-Ro/ SSA y anti-La/SSB, cada uno dirigido a complejos específicos de ARN-proteína y vinculados a características clínicas características.

Los anticuerpos anti-Sm son altamente específicos pero tienen alrededor del 20% de sensibilidad y se detectan en aproximadamente el 25-30% de los pacientes. Su presencia se considera un criterio con alta especificidad diagnóstica y a menudo se asocia con una enfermedad sistémica más grave.

Los anticuerpos anti-RNP a menudo se coexpresan con los anti-Sm y se asocian con características de síndromes superpuestos, en particular la enfermedad mixta del tejido conectivo. En el LES, son detectables en el 25-47% de los pacientes y pueden correlacionarse con el fenómeno de Raynaud, la artritis y la reducción de la afectación renal. Sus niveles tienden a permanecer estables a lo largo del tiempo, asemejándose a las respuestas de anticuerpos a vacunas o patógenos persistentes; en consecuencia, no suelen considerarse marcadores de brotes de la enfermedad en el LES.

Los anticuerpos anti-síndrome de Sjögren A (anti-SSA) y B (anti- SSB) también se conocen como anti-Ro y anti-La, respectivamente. Los anticuerpos anti-SSA se encuentran en el 30-40% y los anti-SSB en el 10-15% de los pacientes con LES. Estos anticuerpos son más comunes en pacientes con manifestaciones cutáneas y vasculitis (púrpura palpable), fotosensibilidad y afectación hematológica (anemia, leucopenia y trombocitopenia), pero estas asociaciones no son consistentes en todos los estudios. Estos anticuerpos pueden estar presentes años antes del inicio clínico del LES y se asocian con la aparición tardía del LES, lo que subraya su papel en la patogénesis temprana de la enfermedad.

Los anticuerpos antifosfolípidos (aPLA), que incluyen el anticoagulante lúpico, los anticardiolipina y los anti-β2 glucoproteína I, definen el contexto inmunológico del síndrome antifosfolípido (SAF), que puede presentarse solo o asociado con LES. Se relacionan con trombosis arterial y venosa, abortos espontáneos recurrentes, preeclampsia, trombocitopenia, anemia, livedo reticularis, valvulopatía y síntomas neurológicos como migraña o disfunción cognitiva.

Los anticuerpos anti-ribosómicos P se dirigen a las proteínas ribosomales P. Un metaanálisis informó una asociación modesta entre los anticuerpos anti-ribosómicos P y el LES neuropsiquiátrico, aunque la heterogeneidad significativa y los hallazgos inconsistentes limitan su utilidad diagnóstica. Aunque no forman parte de los criterios de clasificación actuales, pueden proporcionar apoyo diagnóstico en pacientes con afectación del sistema nervioso central sin explicación.

Los ANuA reconocen complejos de histonas y ADN y se consideran altamente sensibles para el LES (son positivos en el 70-90% de los pacientes). Su presencia debe interpretarse dentro del contexto clínico, particularmente en pacientes expuestos a fármacos que se sabe que inducen síndromes similares al lupus, como la isoniazida y la penicilamina.

Los anticuerpos anti-C1q han surgido como biomarcadores potenciales de LN. Se correlacionan con la actividad histológica y los brotes renales. Aparecen en el 15-45% de los pacientes con LES y pueden ofrecer un valor predictivo aditivo junto con los niveles de anti-ADNdc y de complemento. Además de los autoanticuerpos comúnmente evaluados, se pueden detectar varios otros en pacientes con LES, particularmente en el contexto de síndromes de superposición. Los anticuerpos anti-antígeno nuclear de células proliferantes (anti-PCNA) son raros, con una prevalencia que oscila entre el 1 y el 10%, pero pueden estar asociados con enfermedad activa y afectación hepática. Los anticuerpos contra la proteína Ku (anti-Ku) y los anticuerpos antipolimiositis/ esclerodermia (anti- PM-Scl) se observan a menudo en síndromes de superposición con polimiositis o esclerosis sistémica y pueden indicar un fenotipo mixto del tejido conectivo. Los anticuerpos anti-Scl-70 (topoisomerasa I) y anticentrómero son más característicos de la esclerosis sistémica, pero ocasionalmente se pueden encontrar en pacientes con LES, particularmente en aquellos con características esclerodermatosas o fenómeno de Raynaud. La anti-histidil-ARNt sintetasa (anti- Jo-1) y otros anticuerpos similares son típicos del síndrome anti- sintetasa, pero pueden indicar una superposición con la miositis que se presenta con enfermedad pulmonar intersticial o debilidad muscular proximal. El antígeno Mi-2 beta (anti-Mi-2) y los anticuerpos antifibrilarina también se asocian con dermatomiositis y esclerosis sistémica, respectivamente. Los autoanticuerpos dirigidos a citoquinas como los interferones tipo I y II, BAFF e IP-10 también se han descripto en el LES y pueden reflejar la actividad de la enfermedad y predecir brotes. Si bien no forman parte de la serología de rutina del lupus, la identificación de estos últimos anticuerpos puede ayudar a diagnosticar presentaciones complejas o atípicas, guiar la detección de características sistémicas y respaldar estrategias terapéuticas personalizadas.

En un próximo número de ABCL se publicará un trabajo que describe técnicas de ELISA destinadas a la detección de anticuerpos anti-ADN en pacientes con LES.

Referencias bibliográficas

Pagkopoulou E, Loutradis C, Papaioannou M, Daoudaki M, Stangou M, Dimitroulas T. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus: diagnostic and pathogenic insights. J Clin Med 2025 Aug 12; 14 (16): 5714. doi: 10.3390/jcm14165714.

Tabla I. Significado clínico de autoanticuerpos clave en el LES

Autoanticuerpos	Prevalencia	Características clínicas asociadas	Mecanismo de acción
ANA	>95%	Usados como screening. Criterio de ingreso del EULAR/ACR 2019. Inespecíficos.	Se unen a antígenos nucleares; activan la inmunidad innata a través de la señalización por FcR y TLR.
Anti-ADNdc	50–70%	Nefritis lúpica. Brotes. Consumo de complemento.	Se unen al ADN bicatenario formando inmunocomplejos nefritogénicos, activan el complemento y se depositan en los glomérulos, desencadenando inflamación y daño tisular.
Anti-Sm	25–30%	Altamente específicos para LES. Lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico (NPSLE).	Los snRNP blanco interfieren con el empalme del ARN; forman complejos inmunes que activan las células dendríticas a través de los TLR y promueven así la producción de interferones tipo I y la autoinmunidad sistémica. Contribuyen a la neurotoxicidad a través de la penetración en el SNC.
Anti-RNP	~40%	Fenómeno de Raynaud. Artritis. Síndromes de superposición.	Se unen a U1-RNP formando complejos inmunes que activan las células dendríticas plasmocitoides a través de TLR7 y mejoran así la producción de IFN tipo I.
Anti-Ro/SSA	30–40%	Lupus cutáneo. Fotosensibilidad. Lupus neonatal. Afectación hematológica.	Ribonucleoproteínas blanco Ro52/Ro60. Formación de complejos inmunes que activan las células dendríticas a través de TLR. Atraviesa la placenta. Se une al tejido cardíaco.
Anti-La/SSB	10–15%	Lupus cutáneo. Lupus neonatal. Afectación hematológica.	Se une a las proteínas asociadas al ARN y forma inmunocomplejos que activan los receptores tipo Toll y las vías del IFN tipo I. Media la desregulación inmunitaria.
Anti-ribosoma P	10–20%	Psicosis. Depresión. Lupus neuropsiquiátrico.	Proteínas P ribosómicas blanco; potencial penetración en el SNC, interrumpe la función neuronal y desencadena neuroinflamación a través de la liberación de citoquinas y la formación de complejos inmunes.
ANuA	70–90%	LES temprano. Nefritis lúpica.	Se une a complejos de nucleosomas; promueve la formación de inmunocomplejos, activa el complemento y media la deposición glomerular y la inflamación glomerular.
Anti-histona	~30%	Lupus inducido por drogas.	Se une a las histonas dentro de la cromatina formando inmunocomplejos; activa el complemento.
Anti-C1q	15–45%	Nefritis lúpica.	Se une a la región similar al colágeno de C1q; altera la eliminación de células apoptóticas; activa el complemento y promueven la inflamación mediada por complejos inmunes.
aPLA (LA, aCL, anti-β2GPI)	30–40%	Trombosis. Pérdida del embarazo. Síndrome antifosfolípido.	Se une a proteínas ligadas a fosfolípidos; activa las células endoteliales, las plaquetas y el complemento; activa los mecanismos procoagulantes y autoinmunes.

ANA: anticuerpos antinucleares; FcR: receptores Fc; TLR: receptores de tipo Toll; Anti-ADNdc: anticuerpos anti-ADN bicatenario; Anti-Sm: anticuerpos anti-Smith; snRNP: ribonucleoproteínas nucleares pequeñas; NPSLE: lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico; SNC: sistema nervioso central; Anti-RNP: anticuerpos antiribonucleoproteínas; U1-RNP: ribonucleoproteínas nucleares pequeñas U1; IFN tipo I: interferones de tipo I; Anti-Ro/SSA: anticuerpos anti-Ro/ síndrome de Sjögren tipo A; Anti La/SSB: anticuerpos contra la proteína La; Anti-ribosoma P: anticuerpos antiproteína P ribosomal; ANuA: anticuerpos antinucleosoma; Anti-histona: anticuerpos antihistonas; Anti-C1q: anticuerpos anticomplemento C1q; aPLA: anticuerpos antifosfolípidos; LA: anticoagulante lúpico; aCL: anticuerpos anticardiolipina; anti-β2GPI: anticuerpos anti-β2 glucoproteína I.