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El Dr. Víctor Romanowski, investigador de la UNLP, explicó el Premio Nobel de Química 2020

/Difusión UNLP/


Premio Nobel de Química 2020 para una revolución en Biología

El Dr. Víctor Romanowski invita a comprender y ofrece su mirada sobre el galardón otorgado a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna por el desarrollo de un método de edición de genomas.

Por Dr. Víctor Romanowski *

*Director del Laboratorio de Virología Molecular del Instituto de Biotecnología y Biología Molecular (IBBM, UNLP-CONICET). Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata.

¿Qué es la edición genética?

Así como es difícil resumir en un párrafo la actividad de estas dos científicas merecedoras de este importante galardón, tampoco es fácil reconocer el aporte de todos los demás investigadores, sin cuyo trabajo esta revolución científica en la Biología no hubiera sucedido.

Por eso, vamos a empezar a explicar de qué se trata esto de la edición génica, luego mencionaremos algunas aplicaciones y, finalmente, reconoceremos los trabajos de otros científicos que no fueron incluidos en este premio, pero sin cuyos aportes habría sido imposible el desarrollo de esta metodología y la aceleración de su aplicación en diferentes actividades humanas.

“Edición”, en general, es una modificación de un texto para eliminar errores, insertar nuevos tramos de texto o eliminar palabras o párrafos enteros para obtener una pieza de redacción que se desea.

Para aplicar la edición a un genoma debe tenerse en cuenta el mismo concepto y entender que un genoma (la información genética de un organismo) es una secuencia de nucleótidos (letras del lenguage genético) que contienen un conjunto de ideas esenciales para fabricar una nueva copia de ese organismo y hacerlo funcionar. Nuestro genoma consiste en 23 pares de moléculas deDNA (dsDNA: ácido desoxirribonucleico de doble cadena) asociadas a proteínas para formar los cromosomas. Cada una de las moléculas de DNA contiene bloques de información que llamamos genes (secuencias de nucleótidos; cada nucleótido es una letra en el idioma de los ácidos nucleicos).

En total tenemos, en números redondos, sumando todas las letras (nucleótidos o pares de bases del dsDNA) de los 46 cromosomas unos 6 mil millones de pares de bases (6.000.000.000 o 6 x 109). Si esa información estuviera escrita en papel con las cuatro letras del código genético (A, C, G, T) tendríamos unos 2000 tomos con 1000 páginas cada uno.

Imaginemos que queremos corregir una sola letra que está incorrectamente escrita en este texto tal largo. Primero, debemos localizar la página donde se encuentra, luego la frase y finalmente la palabra para sustituir la letra equivocada por la correcta.  El mismo trabajo nos llevaría eliminar una o más líneas que contienen parte del texto o agregar un nuevo párrafo en un determinado sitio de uno de los libros.

Bien, la herramienta que desarrollaron las científicas que recibieron el premio Nobel permite encontrar en toda esta maraña de letras el tramo exacto donde está el error y también sustituirlo con la letra correcta, o eliminar una línea o agregar un párrafo en el sitio que nos hayamos propuesto.

Los componentes bioquímicos o moleculares esenciales de la maquinaria que permite concretar semejante tarea sobre un genoma de DNA consiste en una proteína (enzima) que es capaz de “cortar” el DNA en un sitio preciso porque tiene una guía que detecta ese sitio y no otro. La guía es una molécula de RNA (ácido ribonucleico), una parte de cuya secuencia debe coincidir con la del sitio del DNA a “atacar”. Esto puede realizarse en un tubo de ensayo, pero también dentro de una célula viva.

La “herramienta” central se conoce como CRISPR/Cas9 y ha revolucionado las ciencias de la vida brindado nuevas oportunidades para el mejoramiento de cultivos de importancia económica, haciendo posible el acceso a terapias innovadoras contra el cáncer y enfermedades infecciosas y prometen hacer realidad el sueño de curar enfermedades hereditarias.

¿Cómo empezó todo?

¿Cómo fue descubierto el sistema y cómo se desarrolló la tecnología de edición genética CRISPR/Cas?

El Dr. Francis Mojica en la Universidad de Alicante se propuso estudiar el mecanismo de adaptación de ciertas bacterias en las salinas y, para hacer la historia corta, se encontró con “cosas raras” cuando logró determinar la secuencia de su genoma: había secuencias repetidas, pero espaciadas por otras que no parecían ser bacterianas. Las bautizó CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, o repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas). Otros investigadores desvelaron que las secuencias CRISPR estaban asociadas a unas proteínas llamadas Cas (CRISPR-associated) que actuaban como nucleasas, es decir, como tijeras que cortan DNA. En 2005 la curiosidad ayudada por herramientas bioinformáticas permitió revelar que las secuencias no repetidas dentro de CRISPR contenían tramos de secuencias de bacteriófagos (virus que infectan céluas de procariotas: eubacterias y arqueas).

Así, Mojica, por un lado, y otros investigadores de forma independiente, por otro, propusieron que se trataba de un sistema inmune en procariotas que reconocía a los patógenos almacenando su «código de barras» en el propio DNA. De hecho, el artículo que lo demostró de forma definitiva fue publicado en la revista Science por otros investigadores. Mojica relata cómo solicitó un proyecto de investigación para estudiar el posible uso del sistema CRISPR-Cas como herramienta biotecnológica, pero que se lo denegaron. Frustrado renegó de dicho camino, no publicando nada al respecto y su trabajo continuó en investigación básica no orientada.

En 2011 Emmanuelle Charpentier (en la Universidad de Umeå) informó el descubrimiento de un RNA que era el responsable de identificar las secuencias del bacteriófago y estableció una colaboración con Jennifer Doudna (Universidad de California en Berkeley).

Durante esa colaboración aislaron los components del sistema CRISPR–Cas9 y lograron que funcionara en un tubo de ensayo. Además, probaron que cambiando el RNA el sistema podía ser programado para cortar sitios específicos en un DNA. En paralelo, el equipo liderado por el bioquímco Virginijus Šikšnys en la Universidad de Vilnius (Lituania), también mostró cómo la enzima Cas9 enzyme podía ser instruida para cortar secuencias predeterminadas de DNA. Šikšnys, compartó el Premio Kavli en Nansciencias con Doudna and Charpentier en 2018.

No habría CRISPR sin el estudio de Francis Mojica, quien lo encontró y bautizó. Por este trabajo sobre CRISPR, Mojica compartió el premio de la Universidad de Rockefeller con Charpentier, Doudna, Feng Zhang y Luciano Marraffini en 2017. Al año siguiente, Mojica visitó la Argentina y recibió el doctorado honoris causa de la Universidad Nacional de Quilmes.

Por su parte, el equipo del Dr. Feng Zhang modificó el sistema CRISPR–Cas9 para que los cortes en los genomas de ratón y de humano fueran más precisos, casi al mismo tiempo que el grupo de George Church logró hacer trabajos similares en células humanas, sentando las bases para la aplicación de la tecnología en terapia humana (Harvard, MIT, Broad Institute)

Doudna y Charpentier (Berkeley y Viena) sostuvieron disputas legales sobre la propiedad intelectual del sistema con Zhang y Church (Broad, MIT y Harvard) y es posible que los usuarios deben obtener las licencias de los dos grupos para utilizar el sistema CRISPR/Cas9 en emprendimientos comerciales.

En menos de una década, los científicos han usado CRISPR-Cas9 para editar genomas de cultivos, insectos, modelos genéticos y desarrollar terapias experimentales para humanos.

En la actualidad se están llevando a cabo estudios clínicos para la aplicación de esta metodología con el fin de curar la anemia y otros han iniciado una nueva generación de compañías biotecnológicas con el objetivo de afinar la tecnología de edición génica para lograr esos objetivos.

En la actualidad, probablemente, haya pocos laboratorios de Biología Molecular que no estén utilizando alguna de las alternativas de la tecnología de edición de ácidos nucleicos basada en CRISPR-Cas. En el contexto de la pandemia de COVID-19 se han desarrollado kits de diagnóstico basados en el sistema CRISPR-Cas.

A lo largo de las últimas décadas de la historia de la ciencia se a observado un impresionante acortamiento del tiempo que media entre el momento del descubrimiento de algún principio básico y el desarrollo de sus aplicaciones.

Finalmente, cabe destacar que esta revolución en las Ciencias Biológicas comenzó con investigaciones guiadas por la mera curiosidad científica sin plantear la pregunta “¿Para qué sirve esto?”. La primera contestación que se nos ocurre es: “Para curar o disminuir la ignorancia”. La mayor parte de los grandes avances de la ciencia fue disparada por la curiosidad y aprovechada por el trabajo en equipos con miradas complementarias.

¿No será hora de revisar el legado de Alfred Nobel?

La mitad de los Premios Nobel de Química otorgados en los últimos 10 años reconoció investigaciones y descubrimientos que lograron dar impulsos significativos en el campo de lasCiencias Biológicas, pero cuando Nobel firmó su testamento quizás la Biología no estaba en su concepción de la ciencia…

En cuanto a las costumbres y tradiciones del otorgamiento del Premio, resulta cada vez más evidente que cuando se elige a 1-3 científicos, se está cometiendo una injusticia con muchos otros que aportaron significativamente a la concreción de un determinado avance del conocimiento.

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