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FABA Informa: Hepatitis inexplicable en niños

/Difusión Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires – FABA Informa/


Explicando la hepatitis inexplicable en niños

Editorial en The Lancet Infectious Diseases. Los adenovirus se han convertido en el foco principal de las investigaciones

Al cierre de la edición de The Lancet Infectious Diseases (DOI:https:/.org/10.1016/S1473-3099(22)00296-1) se estaban investigando en todo el mundo más de 300 casos probables de hepatitis aguda en niños previamente sanos. La mayoría de los casos se informaron en el Reino Unido (163 al 3 de mayo), pero se informaron números más pequeños de casos en 20 países. El 5 de mayo, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. anunciaron que estaban investigando 109 casos de hepatitis pediátrica de causa desconocida informados en los últimos 7 meses en 25 estados y territorios. Hasta el momento, más de 20 niños han requerido trasplantes de hígado y varios han muerto. Se están realizando investigaciones para identificar una causa, pero se han descartado las causas más frecuentes de hepatitis aguda en niños, incluidos los virus de la hepatitis A–E.

Los adenovirus se han convertido en el foco principal de las investigaciones, ya que un número considerable de casos (alrededor del 70 % según una rueda de prensa de la OMS del 10 de mayo) han dado positivo para ellos. Los adenovirus son patógenos comunes que típicamente causan síntomas respiratorios leves, aunque en el pasado han sido implicados en la hepatitis en niños inmunocomprometidos y, más recientemente, en un adulto inmunocompetente.

Se han propuesto varias hipótesis sobre cómo la patogenia de los adenovirus podría haber cambiado para causar hepatitis en niños por lo demás sanos. Estas incluyen que un déficit inmunológico en los niños como resultado de la falta de exposición a patógenos durante la pandemia de COVID-19 los ha vuelto más susceptibles a la infección por adenovirus y los resultados más raros de la infección. Alternativamente, como se ha visto con otros virus respiratorios, la relajación de las restricciones pandémicas podría haber llevado a una ola masiva de infecciones por adenovirus, lo que permitiría detectar un resultado más raro de infección. Otra hipótesis es que una infección pasada o una coinfección (con SARS-CoV-2 o un patógeno alternativo), o la exposición a una toxina, un fármaco o un factor ambiental, han alterado la respuesta del huésped a la infección por adenovirus.

Un nuevo adenovirus

Estructura del adenovirus subtipo 41

Alternativamente, lo que estamos viendo es un nuevo adenovirus capaz de causar una enfermedad hepática grave en los niños.

El principal sospechoso es el subtipo 41 de adenovirus. Un informe técnico de la Agencia de Seguridad Sanitaria del Reino Unido (UKHSA) del 6 de mayo informó que los 18 casos en el Reino Unido que se sometieron a tipificación de adenovirus tenían el subtipo 41. De manera similar, Baker y sus colegas informaron que cinco niños con hepatitis de causa desconocida identificada en un hospital infantil en Alabama entre octubre de 2021 y febrero de 2022, tenía adenovirus subtipo 41 al tipificar.

No todo el mundo está convencido de la hipótesis del adenovirus. El subtipo 41 de adenovirus anteriormente solo se ha relacionado con síntomas gastrointestinales de leves a moderados. No todos los niños han dado positivo en la prueba de adenovirus, los que han dado positivo a menudo lo han hecho solo en sangre total (las muestras de hígado y plasma han sido en gran medida negativas) y las concentraciones en sangre total han sido bajas, lo que impide la realización de la secuenciación del genoma completo. para caracterizar mejor el virus y cualquier cambio genómico que pueda explicar este nuevo fenómeno. Los adenovirus son una causa común de infección y, por lo tanto, pueden ser un hallazgo incidental; un estudio de casos y controles en curso en el Reino Unido busca abordar esto.

Otras causas infecciosas

Se están investigando otras causas infecciosas, incluido el papel del SARS-CoV-2. En el Reino Unido, una disminución en los informes de nuevos casos de hepatitis pediátrica de causa desconocida en las 2 semanas anteriores al 6 de mayo coincidió con una disminución en los casos de SARS-CoV-2. Sin embargo, la UKHSA advirtió sobre los retrasos en la notificación de casos de hepatitis y dijo que todavía se registran nuevos casos en Escocia y muchos casos en Inglaterra están pendientes de clasificación. Además, pocos de los casos informados hasta ahora han dado positivo por infección por SARS-CoV-2. No está claro cuán extensamente se ha investigado la infección pasada; UKHSA informó que las investigaciones serológicas estaban en curso, y Baker y sus colegas informaron que ninguno de los niños en Alabama tenía antecedentes documentados de infección por SARS-CoV-2.

Se está prestando mucha atención a la causa del brote. Abundan las teorías de conspiración en las redes sociales, y algunas atribuyen los casos a las vacunas COVID-19. Sin embargo, las vacunas contra la COVID-19 se han descartado categóricamente, ya que la mayoría de los niños con hepatitis inexplicable son demasiado pequeños para recibir una vacuna contra la COVID-19. Si bien es importante identificar la causa subyacente, considerando el estado de salud de los niños y que el trasplante de hígado solo es posible en centros altamente especializados, también es importante centrarse en la identificación temprana de casos y encontrar tratamientos efectivos que puedan detener la progresión de la enfermedad.

Explicando la hepatitis inexplicable en niños

Petter Brodin, Moshé Arditi
The Lancet IGastroenterology and Hepatology
DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00166-2

Recientemente, ha habido informes de niños con una forma aguda grave de hepatitis en el Reino Unido, Europa, EE. UU., Israel y Japón. La mayoría de los pacientes presentan síntomas gastrointestinales y luego progresan a ictericia y, en algunos casos, insuficiencia hepática aguda. Hasta el momento, no se han encontrado exposiciones ambientales comunes y un agente infeccioso sigue siendo la causa más plausible. Los virus de la hepatitis A, B, C, D y E no se han encontrado en estos pacientes, pero el 72 % de los niños con hepatitis aguda grave en el Reino Unido a los que se les realizó la prueba de un adenovirus tenían un adenovirus detectado, y de 18 casos subtipificados en Reino Unido, todos fueron identificados como adenovirus 41F. Este no es un subtipo infrecuente y afecta predominantemente a niños pequeños y pacientes inmunocomprometidos. Sin embargo, hasta donde sabemos, no se ha informado previamente que el adenovirus 41F cause hepatitis aguda grave.

El SARS-CoV-2 se identificó en el 18 % de los casos notificados en el Reino Unido y en 11 (11 %) de los 97 casos en Inglaterra con datos disponibles que dieron positivo en el SARS-CoV-2 al ingreso; otros tres casos habían dado positivo en las 8 semanas anteriores al ingreso. Es probable que las pruebas serológicas en curso arrojen un mayor número de niños con hepatitis aguda grave e infección por SARS-CoV-2 previa o actual.

Se informó que once de los 12 pacientes israelíes habían tenido COVID-19 en los últimos meses y la mayoría de los casos de hepatitis informados fueron en pacientes demasiado jóvenes para ser elegibles para las vacunas COVID-19.

La infección por SARS-CoV-2 puede provocar la formación de un reservorio viral. La persistencia viral del SARS-CoV-2 en el tracto gastrointestinal puede conducir a la liberación repetida de proteínas virales a través del epitelio intestinal, lo que da lugar a una activación inmunitaria. Tal activación inmune repetida podría estar mediada por un superantígeno dentro de la proteína del pico del SARS-CoV-2 que se parece a la enterotoxina estafilocócica B, desencadenando una activación amplia e inespecífica de las células T. Esta activación de células inmunitarias mediada por superantígenos se ha propuesto como un mecanismo causal del síndrome inflamatorio multisistémico en niños.

Se ha informado hepatitis aguda en niños con síndrome inflamatorio multisistémico, pero no se investigó la coinfección de otros virus. Planteamos la hipótesis de que los casos de hepatitis aguda grave en niños notificados recientemente podrían ser consecuencia de la infección por adenovirus con trofismo intestinal en niños previamente infectados por SARS-CoV-2 y portadores de reservorios virales.

En ratones, la infección por adenovirus sensibiliza al subsiguiente shock tóxico mediado por la enterotoxina B estafilocócica, lo que lleva a insuficiencia hepática y muerte. Este resultado se explicó por el sesgo inmunitario de tipo 1 inducido por adenovirus, que, tras la administración posterior de enterotoxina estafilocócica B, condujo a una producción excesiva de IFN-γ y apoptosis mediada por IFN-γ de los hepatocitos.

Traducido a la situación actual, sugerimos que se investigue la persistencia del SARS-CoV-2 en las heces, la desviación del receptor de células T y la regulación positiva de IFN-γ en los niños con hepatitis aguda, porque esto podría proporcionar evidencia de un superantígeno del SARS-CoV-2 mecanismo en un huésped sensibilizado con adenovirus-41F. Si se encuentra evidencia de activación inmunitaria mediada por superantígenos, se deben considerar terapias inmunomoduladoras en niños con hepatitis aguda grave.

Situación en Argentina

Argentina detectó el miércoles 4 de mayo de 202 el primer caso de hepatitis infantil aguda de origen desconocido: se trata de un paciente de ocho años que está internado en el Hospital de Niños de la ciudad de Rosario, en la provincia de Santa Fe (centro), según informaron fuentes oficiales.

Desde el Ministerio de Salud de la República Argentina se destaca que se trata de casos aislados y sin conexión alguna entre sí, al mismo tiempo que se enfatiza que no se trata de un brote sino de una situación que no escapa a lo que se notifica en forma habitual, ya que todos los años se registran casos con cuadros similares de hepatitis agudas graves sin diagnóstico.

Igualmente, ante la alerta epidemiológica que se produjo en otros países del mundo y que también se emitió en nuestro país el día 27 de abril de 2022, se recomienda a la población controlar y completar los esquemas del Calendario Nacional de Vacunación para cada edad, realizar higiene frecuente de manos, evitar el contacto con personas enfermas, cubrirse al toser o estornudar y evitar tocarse ojos, nariz y boca.

Ante la presencia en menores de 16 años de síntomas compatibles con los de la hepatitis (fiebre, fatiga, pérdida del apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, orina oscura, heces blancas, dolor articular e ictericia) se aconseja consultar al médico.

Por su parte, a los equipos de salud encargados de atender a la población pediátrica se recomienda sospechar hepatitis aguda de origen desconocido en aquellos casos con clínica compatible de hepatitis con pruebas negativas para hepatitis virales (A, B, C, D y E). Se recomienda incluir en el estudio de estos pacientes la detección de adenovirus.

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