/Fuente: Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires /

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Pueden indicar la vía patogénica predominante y orientar hacia la mejor opción terapéutica disponible contribuyendo a mejorar la evolución de los pacientes.

A pesar de los avances científicos y la investigación, la sepsis sigue siendo una importante carga para la salud pública a nivel mundial y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. Afecta a 48 millones de personas anualmente y provoca casi 12 millones de muertes. Incluso con las mejoras en los cuidados intensivos, la sepsis es difícil de diagnosticar y de tratar debido a su naturaleza diversa y su presentación clínica heterogénea. Los biomarcadores de sepsis miden el estrés metabólico, la disfunción endotelial, la desregulación inmunológica y la inflamación.

Una reciente revisión se enfocó en verificar cómo ciertos biomarcadores podían optimizar las terapias inmunomoduladoras, guiar el inicio de la aplicación de vasopresores, ayudar al buen uso de los antibióticos y a colaborar en la selección de los fluidos para restaurar el volumen vascular, a mejorar la perfusión tisular y a prevenir la falla multiorgánica (1).

Además de la procalcitonina (PCT) y de la proteína C reactiva (RCP, por sus siglas en inglés) se han estudiado otros biomarcadores que pueden resultar de utilidad en la toma de decisiones ante un paciente séptico.

Diferenciación de los distintos tipos de infecciones

Además de las bacterias, las infecciones por hongos, virus o parásitos también pueden causar sepsis. La respuesta del paciente difiere significativamente según el tipo de infección. Por lo tanto, los perfiles de biomarcadores pueden variar entre los distintos subtipos de sepsis.

Algunos de ellos como la PCT y las proteínas relacionadas con el interferón son eficaces para diferenciar entre infecciones bacterianas y virales. La PCT ha demostrado valor diagnóstico en la detección de la sepsis bacteriana. Incluso, se observaron niveles más altos en infecciones por bacterias gram negativas que en infecciones por bacterias gram positivas.

La proteína A de resistencia a mixovirus (MxA), inducible por interferón, aumenta significativamente durante las infecciones virales, pero permanece baja en las bacterianas. Su combinación con la RCP ha demostrado gran potencial para diferenciar las infecciones virales de las bacterianas, y mejorar así la estratificación temprana de la sepsis.

Existe evidencia publicada en los últimos cinco años sobre la proteína de unión a heparina (HBP), la amplitud de distribución de monocitos (MDW, por sus siglas en inglés), la interleuquina-10 (IL-10), la presepsina, la PCT y la RCP para el diagnóstico precoz de la sepsis.

Los productos bacterianos y los mediadores inflamatorios provocan la activación de los neutrófilos y la liberación de la HBP almacenada. Las capacidades antimicrobianas, quimiotácticas y de aumento de la permeabilidad vascular de la HBP son factores clave en la disfunción orgánica.

La MDW es un parámetro de análisis de sangre incluido en el hemograma completo estándar. Dado que los monocitos aumentan de tamaño al activarse en caso de bacteriemia o fungemia, se ha sugerido la MDW como herramienta diagnóstica de la sepsis.

La presepsina es un subtipo de la molécula CD14 soluble que se libera mediante escisión proteolítica durante la activación inmunitaria innata contra bacterias. Actúa como un biomarcador temprano y específico de la sepsis, ya que es liberada al torrente sanguíneo cuando los monocitos o los macrófagos fagocitan bacterias. Sus niveles aumentan rápidamente (en 2 horas), y alcanzan picos antes que la PCTo la RCP, lo que permite un diagnóstico temprano.

En un estudio de 2020, los niveles de presepsina y de PCT fueron significativamente más elevados en pacientes con shock séptico en comparación con aquellos con sepsis y en los no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes (2).

Biomarcadores para el inicio temprano del tratamiento antibiótico

La RCP y el receptor soluble del activador del plasminógeno de la uroquinasa (suPAR) son importantes para inducir el inicio temprano del tratamiento antibiótico porque pueden optimizar la detección temprana del riesgo y guiar el tratamiento antibiótico en pacientes ingresados en urgencias con sospecha de infección.

Biomarcadores para la respuesta al tratamiento y la interrupción temprana de antibióticos

Una disminución marcada de la RCP debería considerarse en la toma de decisiones para la interrupción temprana de antibióticos ya que sus niveles disminuyen significativamente a las 48 horas de un tratamiento exitoso.

La presepsina y la PCT también resultan de utilidad para inducir la suspensión del tratamiento antibiótico.

En el estudio pionero SAPS (Estudio de Guía para la Suspensión de Antibióticos con Procalcitonina), se utilizó la PCT para guiar la suspensión temprana de antibióticos. Se interrumpía el tratamiento cuando los niveles de PCT disminuían un 80% o más con respecto al valor basal o cuando la PCT era inferior a 0,5 ng/mL. De esta manera se logró una disminución en la incidencia de eventos adversos asociados a antibióticos (3).

Biomarcadores y selección de fluidos

La reanimación con fluidos tiene como objetivo restaurar el volumen vascular, mejorar la perfusión tisular y prevenir la insuficiencia orgánica. La restauración del volumen intravascular, el gasto cardíaco y el suministro de oxígeno guían la necesidad de reanimación con fluidos. Los pacientes con hipoperfusión y sepsis o shock séptico deben recibir al menos 30 mL/kg de fluidos intravenosos durante las primeras tres horas de tratamiento, según las guías vigentes.

La dipeptidil peptidasa 3 (DPP3) es una aminopeptidasa dependiente de zinc que escinde dipéptidos del extremo N-terminal de oligopéptidos, incluyendo importantes moléculas bioactivas como la angiotensina II (Ang II). Si bien la DPP3 es típicamente una enzima endógena involucrada en la regulación del estrés oxidativo, puede liberarse al torrente sanguíneo en casos de muerte o daño celular grave, como en la sepsis o en el shock. La angiotensina II (Ang II) es una hormona clave en el sistema renina-angiotensina (SRA), que promueve el equilibrio hídrico, el mantenimiento de la presión arterial y la vasoconstricción. Una vez en el torrente sanguíneo, la DPP3 circulante (cDPP3) degrada rápidamente la Ang II, y así causa inestabilidad hemodinámica, depresión miocárdica y vasoplejía. Los niveles elevados de cDPP3 se asocian con signos tempranos de disfunción renal y circulatoria, y podrían identificar a pacientes con mayor riesgo de reanimación con líquidos.

El aumento de la sintasa-1 al inicio y seis horas después de la reanimación se correlaciona con una mayor administración de fluidos durante 72 h. Cabe destacar que no hay correlación entre los niveles de sintasa-1 y los niveles de fluidos administrados durante las primeras seis horas.

El aumento de los niveles de sintasa- 1 es indicador de una mayor inestabilidad hemodinámica y, por lo tanto, de la necesidad de un mayor aporte de fluidos y de asistencia con vasopresores.

Biomarcadores y vasopresores

La terapia con vasopresores, que busca mejorar la presión de perfusión orgánica al corregir la depresión del tono vascular, es un tratamiento básico para la hipotensión inducida por shock séptico, además de la reanimación con fluidos. Los niveles de péptido natriurético cerebral (BNP) y de troponina cardíaca (cTnl) son buenos indicadores para monitorear el uso de vasopresores, ya que se elevan en la sangre de los pacientes con shock séptico y disminuyen tras la terapia con norepinefrina.

Biomarcadores e inmunoterapia

La sepsis se considera una respuesta desregulada del paciente a la infección, ya que se observan desregulaciones tanto en la respuesta inmunitaria innata como en la adaptativa. Cada paciente, influenciado por factores como la edad, las comorbilidades, la exposición ambiental y el microbioma, presenta un perfil inmunitario distinto y puede experimentar hiperinflamación o inmunosupresión.

Se investigó la eficacia de los corticosteroides adyuvantes para la neumonía adquirida en la comunidad. La RCP se reveló como el predictor más importante de la eficacia del tratamiento, ya que los pacientes con una RCP basal superior a 204 mg/L experimentaron el máximo beneficio del tratamiento con corticosteroides.

Un aspecto clave en la sepsis es la supresión de la actividad de las células T causada por la sobreexpresión de la proteína de muerte celular programada (PD-1) y su ligando (PD-L1). Esto conlleva un aumento de la apoptosis y una disminución de la producción de interferón gamma (IFN-γ). El nivolumab, una inmunoglobulina G4 humana que bloquea la interacción de PD-1 con sus ligandos (como PD-L1), se ha utilizado exitosamente en el tratamiento del cáncer cuando los niveles de IFN-γ estaban disminuidos.

Liu et al. se propusieron identificar nuevos biomarcadores inmunitarios que pudieran predecir el resultado de la sepsis. Entre los 140 genes analizados, se identificó una expresión alterada del gen del receptor Fc gamma 2 C (FCGR2C), el cual podría contribuir a la función de los linfocitos citotóxicos, ya que los niveles elevados se asocian con una disminución de éstos (4).

Las infecciones secundarias son consecuencia de la inmunoparálisis inducida por sepsis. Mediante el análisis de muestras de sangre recogidas el primer, cuarto y séptimo día después del ingreso, se observó una notable disminución en la proporción de linfocitos respecto de neutrófilos y una activación temprana de las células Treg. Los pacientes con lesiones graves tenían niveles más bajos de producción de IFNγ (5).

Conclusiones

El principio de la terapéutica de precisión se basa en el uso de biomarcadores que pueden indicar la vía patogénica predominante y orientar la mejor opción terapéutica disponible. El estudio de los biomarcadores de la sepsis bacteriana o viral puede lograr identificar la vía patogénica predominante, optimizar las terapias inmunomoduladoras, guiar el inicio de vasopresores, orientar el uso racional de antibióticos y ayudar en las decisiones de reanimación con fluidos y, en definitiva, contribuir a mejorar la evolución de los pacientes.

Referencias bibliográficas

• Bourika V, Rekoumi EA, Giamarellos- Bourboulis EJ. Biomarkers to guide sepsis management. Ann Intensive Care 2025 Jul 21; 15 (1): 103. doi: 10.1186/s13613- 025-01524-1.
• Li J, Tang Z, Xie M, Hang C, Yu Y, Li C. Association between elevation of plasma biomarkers and monocyte dysfunction and their combination in predicting sepsis: an observational single-centre cohort study. Innate Immun 2020 Aug; 26 (6): 514-27. doi: 10.1177/1753425920926602).
• Kyriazopoulou E, Liaskou-Antoniou L, Adamis G, Panagaki A, Melachroinopoulos N, Drakou E, et al. Procalcitonin to Reduce Long-Term Infection-associated Adverse Events in Sepsis. A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med 2021 Jan 15; 203 (2): 202-10. doi: 10.1164/rccm. 202004-1201OC.
• Liu S, Zhang YL, Zhang LY, Zhao GJ, Lu ZQ. FCGR2C: An emerging immune gene for predicting sepsis outcome. Front Immunol 2022 Dec 2; 13: 1028785. doi: 10.3389/fimmu.2022.1028785.
• Gaborit BJ, Chaumette T, Chauveau M, Asquier-Khati A, Roquilly A, Boutoille D, et al. Circulating regulatory T cells expressing tumor necrosis factor receptor Type 2 contribute to sepsis-induced immunosuppression in patients during septic shock. J Infect Dis 2021 Dec 15; 224 (12): 2160-9. doi: 10.1093/infdis/jiab276.